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祝賀!中科院張耀陽課題組衰老的泛素化組學研究成果發表在Nat Commun

發布時間: 2019-05-31
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泛素化是一種常見的翻譯后修飾類型(PTM),目前研究較多的是賴氨酸K48?位點的泛素化,能夠標記受損或錯誤折疊的蛋白質,隨后通過蛋白酶體進行降解。此外,其他賴氨酸殘基如K63位點的泛素化,則主要介導細胞內信號事件,包括通過自噬的線粒體蛋白質周轉更新、蛋白質亞細胞定位和轉錄調節。之前有關蛋白質泛素化的研究主要集中在半衰期較短的蛋白質上;而泛素化對長半衰期蛋白質(LLPs)的影響以及對成年人壽命的調節作用尚不清楚。


2019年5月21日,來自中國科學院生物與化學交叉研究中心的張耀陽課題組與劉南課題組在國際知名期刊Nature?Communications上在線發表了與衰老相關的泛素化蛋白質組學研究成果。作者繪制出果蠅成體的體細胞組織和生殖組織中長半衰期蛋白質的全景圖,并證實了H2A泛素化水平的降低,會顯著延長果蠅的壽命和健康生存期。該項研究不但發現H2A泛素化是一種進化上保守的衰老標志物,同時還將表觀遺傳調控與衰老聯系起來,為進一步揭示衰老相關疾病或生理性衰退的分子機制,提供可靠的理論依據。


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作者首先通過哺乳動物穩定同位素標記(SILAM)技術,對不同年齡段的果蠅組織(頭部、肌肉和睪丸)中的長半衰期蛋白質組,進行了準確的定性和定量?(圖1a)。結果顯示蛋白質組的表達水平呈現年齡依賴型變化,并且年輕個體和年老個體具有不同的蛋白質周轉更新率(圖1b)。肌肉、頭部和睪丸蛋白質組中長半衰期蛋白質的比例分別為78.9%、55.8%30.6%。GO分析顯示,三種組織共有的LLPs主要參與能量產生,頭部特異性LLPs參與神經傳遞,而肌肉和睪丸中的LLPs則集中于細胞周期和代謝過程。


隨后進一步通過蛋白質聚類分析,鑒定到一組具有極長半衰期的蛋白質ELLPs),在頭部、肌肉和睪丸中的數目分別為276、503和306個(圖1c)。三種組織共有的16個ELLPs中,3個是組蛋白,4個是層粘連蛋白。對頭部和肌肉共有的149個ELLPs的GO分析顯示,核小體組裝是最顯著富集的類別(圖1d)。值得一提地是,此前報道的所有長半衰期的大鼠組蛋白都出現于該GO類別中,這表明組蛋白作為ELLPs也是高度進化保守的。


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圖1、果蠅衰老過程中的長半衰期蛋白質組分析

鑒于泛素化在調節蛋白質周轉更新中起著關鍵作用,因此作者將SILAM技術與基于抗體的泛素化富集相結合,對發生泛素化的蛋白質進行了準確地定性和定量。結果顯示老舊的蛋白質具有更高的泛素化水平。作者隨后重點關注了一組被顯著泛素化的LLPs,包括肌球蛋白重鏈、電壓依賴性陰離子選擇性通道、鈉/鉀轉運三磷酸腺苷酶,以及組蛋白。其中組蛋白H2A的第118位賴氨酸,及組蛋白H2B的多個氨基酸位點發生了顯著的泛素化。由于哺乳動物中H2A的K119(對應果蠅H2A中的K118)是組蛋白單泛素化的保守位點,作者分別利用western blotting實驗和質譜技術,檢測了不同物種的H2A單泛素化水平與衰老的關系(圖2a~g)。最終結果顯示,H2A的泛素化水平升高受年齡調控,是一個高度保守的衰老生物標志物。


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2、?H2A單泛素化水平隨著衰老而增加


為了揭示LLPs泛素化修飾的生物學意義,作者研究了H2A泛素化對果蠅成體壽命的影響。有鑒于之前的研究顯示SceSu(z)2參與了H2A的泛素化調節,因此作者利用CRISPR/Cas9技術產生了Scec244Su(z)2c433的位點特異性無效突變。壽命分析實驗結果顯示與野生型相比,無論是Scec244Su(z)2c433的單突變體,還是Scec244;Su(z)2c433反式雜合雙突變體,均呈現出H2A泛素化水平減少和壽命延長的現象,并且雙突變體的壽命比單突變體更長(圖3a,b)。以上數據表明ubH2A水平的降低與成體壽命有關。


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3、減少果蠅中H2A的泛素化水平能夠延長果蠅成體壽命


由于組蛋白泛素化上調可能抑制某些基因的轉錄,因此作者選擇對雙突變體和野生型果蠅進行轉錄組分析,結果顯示前者的谷胱甘肽相關途徑和未折疊蛋白反應途徑等發生了顯著上調(圖3c)。作者還進一步發現突變體的細胞氧化還原電位有明顯升高,抗氧化能力增強(圖3d,e),而這可能是導致成體壽命延長的機制之一。


綜上所述,本文以果蠅為模型,采用定量質譜技術,系統分析了衰老過程中蛋白質組周轉更新和泛素化的動態調節,揭示了果蠅長半衰期組蛋白H2A存在年齡依賴性的泛素化調控,并在不同物種中呈現進化上的保守性。此外,作者還發現突變果蠅體內H2A泛素化的減少與生存期延長和抗氧化應激能力的增強有關。總之,這項研究不但揭示了一個進化上保守的衰老生物標志物,而且將表觀遺傳調節與成人壽命聯系起來,有助于與成體健康狀況的改善。

參考文獻:

Lu Yang,?et al., 2019,?Ubiquitylome study identifies increased histone 2A?ubiquitylation as an evolutionarily conserved aging?biomarker. Nature Communications.


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